新生儿苯丙酮尿症

苯丙酮尿症是一种常见染色体隐性遗传性疾病，它的病因主要是由于基因异常导致患儿的体内缺乏一种特定酶，无法正常代谢苯丙氨酸，使苯丙氨酸及其他代谢产物在体内蓄积，从而引起智力低下等一系列的临床表现。新生儿如果得了苯丙酮尿症，是不容易被发现的。因为新生儿刚生下来还没有吃东西，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，所以出生时无明显临床表现。但随着喂奶次数增多，血中苯丙氨酸及其他代谢产物的浓度逐渐升高，等孩子长到3到6个月时，异常症状就逐渐的表现出来了，1岁时就比较明显了。 

患有新生儿苯丙酮尿症的新生儿出生时表现正常，部分患儿可能出现喂养困难，呕吐易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3-4个月后逐渐表现出智力、运动、发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，一般会呈现以下几种症状：

1、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反射亢进，出现惊厥（约25%），继之智能发育落后日渐明显，80%有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。

2、外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的 苯丙酮尿症常伴湿疹。

3、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规新生儿筛查，即是通过测定血苯丙氨酸在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时，得以早期诊断早期治疗避免智能落后的发生。

1、新生儿苯丙酮尿症治疗原则

PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸低蛋白饮食将导致营养不良。因此要用低苯丙氨酸饮食治疗，治疗原则如下：

（1）早期治疗：一旦确诊应立即治疗开始治疗的年龄越小预后越好，智能发育可接近正常人。

（2）控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤只有减少从食物中摄取苯丙氨酸，一般应保持血苯丙氨酸浓度在120-360μmol/L较为理想。

（3）调查个体食谱：由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中仍应根据患儿具体情况调整食谱，低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12岁以上。

（4）怀孕前女性患者：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。

（5）高危家庭产前诊断。

2、新生儿苯丙酮尿症治疗方法

新生儿一经诊断应停止给予天然饮食。对哺乳期新生儿在确诊后虽应暂停母乳喂养但切勿断奶，以便在控制血苯丙氨酸浓度后能及时添加。

新生儿需给予低苯丙氨酸奶方治疗剂量，按每公斤体重需要的蛋白质计算。血苯丙氨酸一般在治疗后4天左右降至600μmol/L以下，待血浓度降至理想浓度时，可逐渐少量添加天然饮食，首选母乳。

苯丙酮尿症无法治愈。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢缺陷病，属于基因异常的隐性遗传疾病，目前医学水平下尚无法治愈。但是通过早期诊断、早期治疗可以避免其发病。新生儿应行早期筛查，若发现患儿，应通过减少从食物中摄取的苯丙氨酸水平，或者四氢生物喋呤治疗等，防止高苯丙氨酸代谢产物对神经系统的损伤。若能在生后一个月内治疗，不会出现智力损害。若发现或治疗太晚，则会对大脑造成不可逆的损伤。 

为先天代谢性疾病，常染色体隐性遗传，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（PA）代谢障碍，引起中枢神经系统的损伤。

1.新生儿筛查

苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规新生儿筛查，即是通过测定血苯丙氨酸在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时，得以早期诊断早期治疗避免智能落后的发生。

2.尿三氯化铁（FeCl3）及2,4-二硝基苯肼试验（DNPH）

（1）三氯化铁（FeCl3）试验 在新鲜尿液5ml加入0.5ml的FeCl3尿呈绿色为阳性。

（2）2,4-二硝基苯肼试验 在1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂尿液呈黄色荧光反应为阳性。

这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症胱氨酸血症，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。

3.血苯丙氨酸测定

有两种方法：

（1）Guthrie细菌抑制法 正常浓度<120μmol/L（2mg/dl），PKU>1200μmol/L

（2）苯丙氨酸荧光定量法 正常值同细菌抑制法。

4.苯丙氨酸负荷试验

对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度且<1200μmol/L者口服苯丙氨酸100mg/kg，服前服后1234h分别测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸>1200μmol/L诊断为PKU，<1200μmol/L为高苯丙氨酸血症。

5.HPLC尿蝶呤图谱分析

10ml晨尿加入0.2g维生素C酸化尿液后，用8cm×10cm新生儿筛查滤纸浸湿晾干寄送有条件的实验室，分析尿蝶呤图谱，进行四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和鉴别诊断。

6.口服四氢生物蝶呤负荷试验。

7.脑电图。

8.CT和MRI检查。

9.智力测定评估智能发育程度。

本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状，因此，必须借助实验室检测。 

避免亲缘结婚，杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查，以早期发现PKU病儿，早期开始治疗以防止发生智力低下。对于高危家族可做产前诊断，以决定是否作选择性人工流产，对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。 

苯丙酮尿症无法治愈。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢缺陷病，属于基因异常的隐性遗传疾病，目前医学水平下尚无法治愈。但是通过早期诊断、早期治疗可以避免其发病。新生儿应行早期筛查，若发现患儿，应通过减少从食物中摄取的苯丙氨酸水平，或者四氢生物喋呤治疗等，防止高苯丙氨酸代谢产物对神经系统的损伤。若能在生后一个月内治疗，不会出现智力损害。若发现或治疗太晚，则会对大脑造成不可逆的损伤。 

最主要的就是智力低下，运动发育落后。近一半的孩子会合并有癫痫的发作。严重者可有脑性瘫痪。长期不治疗的孩子，可能会出现精神方面的问题，有些可能有孤独症的倾向或是躁狂的倾向。出现忧郁、多动、自卑、孤僻等。代谢产物通过汗液、尿液排出去，刺激皮肤，可能就会产生湿疹。神经症状有肌张力增高、腱反射亢进。 

1. 治疗原则

治疗并发症，缓解并发症的症状。对于苯丙酮尿症本身来说，是没有药物可以治疗的。诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄 愈小，效果愈好

PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治疗：

(1)早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3～5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。

(2)控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡。

(3)调查个体食谱：由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12岁以上。

(4)家长的合作：是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常。

(5)怀孕前女性患者：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。

(6)高危家庭产前诊断：近年来，北京、上海等地都开展了PKU高危家庭产前诊断，通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR，VNTR)，成功地对高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU患儿及其父母静脉血作家系连锁分析，产前诊断于孕9～12周取绒毛或16～18周取羊水细胞。由于STR多态连锁分析不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，千万不能将非PAH基因突变的PKU当成PAH突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母体细胞污染。

2.治疗方法

饮食治疗：

低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50—70mg/(kg.d)3-6个月约40mg/(kg.d)，2岁均约为25—30mg/(kg.d)，4岁以上约10-30mg/(kg..d)，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12—0.6mmol/L(2-10mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常但对智力进步无作用。在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中应密切观察患儿的生长发育营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。

饮食治疗还必须考虑到个体的差异，由于患儿苯丙氨酸羟化酶的活性缺陷程度差别很大，因此饮食治疗要坚持个体化的原则，而且由于各年龄段患儿蛋白质、热量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，应根据每个患儿的年龄、体重、血Phe浓度制定和调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当的水平。

药物治疗：

对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、叶酸等。 对于有其他合并症的患儿应予以对症治疗。例如合并有癫痫发作的患儿，应及早开始进行正规的抗癫痫药物治疗。患有湿疹的患儿在血Phe浓度控制满意后，可自愈，如湿疹严重，可给予外用药对症治疗。 脑损伤引起的智力落后是不可逆的，但如果经过智力康复，也会有不同程度的提高，有的甚至可能有显著进步。对于条件许可的家庭，可以考虑对患儿进行智力康复的训练，对于智力重度落后的患儿，训练目的是培养基本生活自理能力，而对于轻中度落后的患儿在培养其生活能力的基础上，还应进行相应的生存技能的训练。

生物蝶呤(biopterin，BH4)用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型，起初所用生物蝶呤(BH4)剂量为每天2.5mg/kg，由于生物蝶呤(BH4)透过血脑屏障甚少，故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羟色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1～2mg/kg。Kapatos等证实用大剂量生物蝶呤(BH4)时，脑组织中可达到有效的治疗浓度，而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用，5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH4治疗此型PKU，最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH4的敏感程度不同，故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整：

①神经系统症状消失与否。

②血清苯丙氨酸浓度应维持在0.61mmol/L以下。

③尿中5-羟色胺排出量正常。

单独使用BH4的优点是不需要价格昂贵的特殊饮食治疗，每天仅需服药1次，且不需使用上述可能引起副作用的各种药物。不足之处是并非对每一例本型PKU病儿都具有特殊的治疗效果。如Endres曾报告一例自生后54天开始用生物蝶呤(BH4)治疗的病儿，经治疗随访2年余，效果不理想。为何部分BH4生成不足的病例对此治疗不敏感，机制尚不明确。

3.预后

若能在婴儿出生不久就确诊治疗，绝大多数患儿的身心将得到正常的发育，其智力亦可达到正常人的水平。任何年龄的患儿经过治疗后，智力都有不同程度进步。

BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，如不经治疗，常在幼儿期死亡。

根据卫生部临检中心2003年各省区PKU筛查情况的不完全统计，全年筛查率不到1%，PKU患儿查出率仅有7.75%。

目前我国PKU筛查率还较低，治疗更落后于筛查，虽然目前治疗PKU的药食实现了国产化，使筛查后发现的孩子有望康复，但因国内外产品价格昂贵，绝大多数患儿家庭被迫放弃治疗。目前，我国有关呆傻人群逐年增多，能有幸进入饮食治疗的不到5%，有近两万个孩子已沦为痴呆。

一、小儿苯丙酮尿症吃哪些对身体好?

1.婴儿哺乳期可用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛奶。若用牛奶，每日不宜超过250克，另外可添加藕粉、菜水、菜泥等。

2、可食用的油脂有猪油、牛油、奶油、植物油、芝麻酱等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可。

3、吃新鲜蔬菜和水果，补充维生素。如茄子、葱头、柿子、白菜、圆白菜、油菜等。

4、供给足够的脂肪和碳水化合物，以保证机体热量的需要。可选用麦淀粉、团粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉条、粉皮、凉粉、南瓜、藕、胡萝卜、山药等。因这类食物含有苯丙氨酸低，碳水化合物多，可以充饥。

二、小儿苯丙酮尿症最好不要吃哪些食物?

苯丙酮尿症与饮食苯丙氨酸含量有直接关系，须尽早开始低苯丙氨酸饮食治疗。饮食中的苯丙氨酸含量按每日每千克体重15～30毫克计算，蛋白质总量为每日每千克体重2～4克。由于任何食物蛋白质豆含有4～6%的苯丙氨酸，因此，一切富含蛋白质的食物如奶类、蛋类、瘦肉类、干豆类和豆制品等豆必须禁用或少用。